Zespół Downa

Zanim przedstawię w pełni ten termin, wrócę do historii powstania zespołu Downa. Pierwszą osobą, która zwróciła uwagę na odmienność dzieci z zespołem Downa od innych upośledzeń umysłowych był J. E Esquior. Miało to miejsce w 1838 r. Kolejną osobą, która zajęła się tym zagadnieniem był Suquin w 1844r. Natomiast autorem pierwszej opublikowanej pracy dotyczącej zespołu Downa był Longdon Down. Opisał on dwanaście cech wyglądu fizycznego charakterystycznego dla tego zespołu. Uważał on, że osoby z zespołem Downa „ byli reprezentantami niższego etapu rozwoju człowieka” Był on pod wrażeniem ludzi Wschodu i myślał, że jego pacjenci wyglądali jak Mongołowie, których najwidoczniej traktował jako „prymityw” Stąd też wywodzi się przydomek tego zespołu „mongoł” czy „ idiota mongoidalny”

Przełomem okazał się rok, 1959 w którym Lejeune „ stwierdził w kariotypie osoby z tym syndromem dodatkowy chromosom” Carsperson zidentyfikował cechy fizyczne wstępujące przy zespole Downa jako fenotyp trisomii 21 pary chromosomów.

A wiec, czym jest zespół, Downa? Termin ten jest tak szeroki, że nie da się jasno go przedstawić, bez opisania przyczyn tej choroby. Rozpocznę wiec od przywołania słów jednego z największych autorytetów w dziedzinie edukacji w wczesnego rozwoju dzieci upośledzonych umysłowo a zwłaszcza dzieci z zespołem Downa. Jest nim Clif Cunningham. Uważał on, że “ Zespołem Downa zestaw charakterystycznych cech spowodowanych obecnością dodatkowego chromosomu 21. W 90 –95 % przypadków jest to zwykła trisomia chromosomu, 21 w której każda komórka ciała posiada dodatkowy chromosom 21, a w 2 – 5% przypadków wykryto prawidłowe komórki przemieszczone z komórkami trisomicznymi zawierającymi dodatkowy chromosom 21. Jest to postać mozaikowata trisomii 21. W dalszych 2 – 5% przypadków dodatkowy chromosom bywa dołączony do innego chromosomu i stan taki określa się jako trisomię 21 z translokacją”

Według słownika psychologii zespół Downa rozumiany jest jako „zespół zaburzeń, charakteryzujący się znacznym opóźnieniem rozwoju umysłowego oraz rysami twarzy przypominającymi typ mongolski. Choroba ta opisana przez angielskiego lekarza L. Downa w 1866 roku, zwana jest trisomią 21. albo wiem od 1959 roku dzięki badaniom R. Turgina, J. Lejeunea M. Guthiera wiadomo że wywołuje ją obecność trzech zamiast jak normalnie 2 chromosomów 21. W mózgu osób powyżej 30 roku życia dotkniętego zespołem Downa obserwuje się podobne uszkodzenia, jak w chorobie Alzheimera tj. blaszki starcze zaniki komórek kory i zmiany neurofibrylarne. Nie znane są jeszcze dokładnie przyczyny tej abberacji chromosomowej. Występuje stosunkowo często (obejmuje średnio, co 650 dziecko, które przeżyło poród). Wiek rodziców a w szczególności matki odgrywa z pewnością jakąś rolę. Co trzecie dziecko z zespołem Downa rodzą kobiety ponad czterdziestoletnie”

Ciekawą definicję rozbudowana o charakterystyczne cechy somatyczne tego zespołu przedstawia Encyklopedia Wiem. „Zespół Downa, mongolizm, jedna z najlepiej poznanych nieprawidłowości chromosomalnych (aberracje chromosomowe) objawiająca się nadliczbowym chromosomem pary 21 - trisomia 21.Nazwa pochodzi od objawów klinicznych: zmarszczki nakątnej, fałdu powiekowego, skośnego ustawienia szpary powiekowej nadającego twarzy wygląd przypominający rysy rasy mongolskiej. Charakterystyczne cechy: niedorozwój umysłowy, płaska twarz szeroki grzbiet nosa, duży przeważnie wystający z ust język, zniekształcone uszy, zaokrąglona głowa, podniebienie gotyckie (wysoko sklepione), zahamowany wzrost, wiotkość mięśni i więzadeł stawowych, szerokie, krótkie dłonie, brak II paliczka V palca rąk, małpia bruzda i zaburzenia linii papilarnych, często wady wrodzone serca i niedorozwój narządów płciowych.”

W literaturze przedstawionych jest wiele cech fizycznych występujących w zespole Downa. London Down w 1866 roku wyróżnił ich mniej niż dwanaście. Od tamtej pory liczba cech klinicznych uznanych za związane z tą chorobą znacząco wzrosła. W większości podręczników mówi się o ponad 50 cechach. Wiele badań przeprowadzonych nad tym zespołem wskazuje że jest ich ponad 80. Są również prace przedstawiające 120 a nawet 300 cech klinicznych. Liczba zdefiniowanych cech rośnie wraz z rozwojem medycyny.

Cliff Cunningham w swojej pracy „Dzieci z zespołem Downa. Poradnik dla rodziców” wymienia za najczęściej występującą cechę skośne mongoidalne ustawienie szpar powiekowych u 80 – 90 % dzieci z tym zespołem. Natomiast fałdy skórne po wewnętrznej stronie szpar powiekowych tzw. zmarszczki nakątne. Występują one u około 60 -70 %.

PRZYCZYNY ZESPOŁU DOWNA

Przyczyna zespołu Downa jak przedstawia Minczakiewicz „są – ogólnie ujmując - zaburzenia programu genetycznego komórek rozrodczych, tj komórki jajowej matki bądź plemnika ojca, w którym zamiast prawidłowej liczby 23 pojawiają się 24 chromosomy. Czasami przyczyna tkwi w tym, ze w komórce rozrodczej w momencie jej podziału chromosomy jednej pary rozdzielają się i wtedy nowopowstałe komórki mają po 47 zamiast 46 chromosomów”

W pracy Cliff Cunninghama jak również Barbary Stratford znajdziemy znacznie szerszy opis przyczyn tego zespołu oraz porównanie jego powstania do prawidłowego rozwoju zarówno komórek, płodu jak i rozwoju organizmu.

Podczas zapłodnienia plemnik i komórka jajowa łączą się dając w wyniku, jedno zapłodnione jajo.

Powstanie jaja.

Ontogeneza jest to stadium powstania jaja. Proces ten zaczyna się jeszcze przed urodzeniem dziewczynki. Według zasad podziału mejotycznego wewnątrz jajników dochodzi do podziału mejotycznego wewnątrz jajników dochodzi do podziału jest wytworzenie się komórki jajowej. Jednak proces ten zostaje zatrzymany lub zawieszony na pierwszym podziale mejotycznym. Na tym etapie zatrzymują się wszystkie jaja, jakie kobieta kiedykolwiek wyprodukuje i do czasu osiągnięcia dojrzałości płciowej nie będą się dalej rozwijać.



Źródło: B. Stratford Zespół Downa. Przeszłość, teraźniejszość, przyszłość. S. 141

„Od okresu pokwitania do czasu wystąpienia menopauzy, co miesiąc jedno jajo będzie dojrzewać. Takie zawieszenie w połowie drogi rozwoju komórek jajowych jest prawdopodobnie ważne w wyjaśnieniu wpływu wieku matki na występowanie urodzeń dzieci z zespołem Downa: komórki jajowe kobiety w wieku 35 lat i więcej będą oczywiście o 15 lat dłużej pozostawały w zawieszeniu aniżeli u kobiet 20 – letniej”1 W ten sposób dochodzi, do tego, że komórki jajowe zostają zatrzymane na pewnym etapie rozwoju. W miarę upływu czasu mają większą szansę utracić swoją wartość.

Powstanie plemników

Plemniki powstają w procesie zwanym spermatogenezą. Proces ten rozpoczyna się w okresie pokwitania i od tego czasu plemniki są stale wytwarzane. Oznacza to, że nasienie 40-letniego mężczyzny jest tak samo świeżo wytworzone, jak u 20-letniego. Na podstawie tych informacji można stwierdzić, że wiek ojca jest najprawdopodobniej nieistotnym czynnikiem.
Jednak badania z lat 80 i 90 wykazują, że podobna zależność istmieje. (K. Boczkowski 1990; C. Cunningham 1994).” Badacze nie mają na razie żadnych dowód, które tłumaczyłyby w, jaki sposób wiek ojca i wiek matki mogą współdecydować o tym ryzyku.
Jak spekulują, być może plemniki starszych ojców częściej posiadają dodatkową kopię chromosomu 21.”

Trisomia 21, non-dysjunkcja i zspół Downa

Przyczyną zespołu Downa są zaburzenia programu genetycznego. Błąd występuje podczas wytwarzania się komórek płciowych, jaja lub plemników. Chromosom 21 pary nie rozdziela
się właściwie podczas pierwszego podziału mejotycznego, albo chromatydy nie oddzielają się właściwie podczas drugiego podziału mejotycznego. W efekcie dochodzi do tego, że komórka jajowa lub plemnik zawieraj dwa chromosomy 21
Zwykle dodatkowy chromosom pochodzi z komórki jajowej. Zygota będzie otrzymywała dwa chromosomy 21 komórki jajowej i jeden chromosom 21 plemnika. Zygota taka będzie trisomiczna dla chromosomu 21.
Może również dojść do non-dysjunkcji. W większości przypadków bo aż u ok. 80 % dzieci z zespołem Downa ma dodatkowy chromosom na skutek niewłaściwego rozłączenia się chromosomów w pierwszym podziale mejotycznym. Natomiast, gdy dojdzie do non-dysjunkcji podczas zwykłego podziału komórki wtedy będziemy mieli do czynienia z rzadką postacią mozajkowatości lub mozajką zespołu Downa.
\
ODMIANY ZESPOŁU DOWNA

Wyróżniamy trzy odmiany zespołu Downa. Są nimi:
- Zwykła trisomia chromosomu 21,
- Mozajkowatość
- Translokacja.

Zwykla trisomia chromosomu 21.

Występuje wówczas gdy dodatkowy chromosom pary 21 jest obecny w komórce jajowej matki lub w plemniku, bądź pojawia się on w czasie pierwszego podziału komórkowego. Każda nowo powstająca komórka będzie miała dodatkowy chromosom pary 21 czyli trisomię. Postać ta jest rozpoznana u 90 – 95% przypadków zespołu Downa. „Dojść może do tego na dwa sposoby.” Pierwszy polega na tym, że jedna z gamet rodziców posiadała dwa chromosomy 21 pary, będące następstwem non-dysjunkcji w I lub II podziale mejotycznym. Większość przypadków non-dysjunkcji dotyczy oogenezy, bo aż od 80% do 85% przypadków trisomii zwykłej w porównaniu do 15-20% przypadków trisomii zwykłej spowodowanej non-dysjunkcją podczas spermatogenezy. Można to wyjaśnić długim czasem narażenia na czynniki egzogenne działające na dzielący się oocyt już od okresu życia płodowego matki, co trwa od kilkunastu do kilkudziesięciu lat. Komórki rozrodcze, z których jedna liczy 23, a druga 24 chromosomów łączą się i powstaje zygota o aneuploidalnym garniturze chromosomalnym z 47 chromosomami i trisomią chromosomu 21. Drugi sposób polega na non-dysjunkcji chromosomu 21 w anafazie pierwszego podziału mitotycznego zygoty, wskutek czego jedna z komórek będzie posiadała 47 par chromosomów z trisomią chromosomu 21 i da początek organizmowi z trisomią zwykłą, natomiast druga, posiadająca 45 par chromosomów, umrze. Końcowy efekt jest taki sam w obu przypadkach - organizm posiadający wszystkie komórki trisomiczne z dodatkowym chromosomem 21 pary. Jak to już zostało wspomniane, z punktu widzenia cytogenetycznego jest to najczęściej występująca odmiana zespołu Downa”




Mozajkowata postać trisomii chromosomu 21.

Dochodzi do niej, gdy w organizmie obecne są obok komórek z trisomią również komórki prawidłowe. Może nie dojść do rozejścia się chromosomów pary 21 w drugim podziale zapłodnionej komórki jajowej lub później.
W przypadku zespołu Downa Stratford (1993) podaje trzy typy mozaikowatości:
 Mozaikowatość komórkowa - polega na tym, że pojedyncza tkanka może składać się z komórek z różnych populacji, w tym trisomicznej. Jest najczęściej spotykana postać mozaikowatości zespoły Downa.
 Rzadko spotykana jest mozaikowatość tkankowa, w której określone tkanki są dotknięte trisomią chromosomu 21.
Chimeryzm jest bardzo rzadko spotykany. Dochodzi do niego w wyniku zlania się dwóch oddzielnych zapłodnionych już komórek jajowych, które wzrastają jako pojedynczy

organizm. Autor nie do końca uznaje chimeryzmu za prawidłową formę mozaikowości, "ponieważ w ten proces są zaangażowane dwie oddzielne komórki jajowe. Osoba dotknięta chimeryzmem, jeśli nie ma zespołu Downa, nie musi mieć komórek trisomicznych, ale jeżeli przejawia cechy tego zespołu, to oczywiście jedna lub dwie komórki jajowe, z których powstała, musiały być trisomiczne w stosunku do chromosomu 21"

Mozajkowaty zespół Downa z punktu widzenia biologii może powstać z udziałem trzech podstawowych mechanizmów:


 Non-dysjunkcja chromosomu zygoty prawidłowej

Prawidłowa komórka jajowa i plemnik łączą się, tworząc normalną zygotę.
Anomalie powstają w momencie gdy zygota ulega zwykłemu podziałowi
mitotycznemu, a chromosomy21 pary nie rozdzielają się właściwie podczas
drugiego lub następnych podziałów komórki. ryć 10 str148

 Utrata chromosomu w anafazie zygoty trisomicznej

Dochodzi do powstania zygoty trisomicznej, która „powstała w wyniku połączenia się komórek płciowych z których jedna – albo komórka jajowa, albo plemnik – miała dodatkowy chromosom 21” 2 s.147
Następnie zygota dzieli się zwykłym podziałem mitotycznym. Chromosomy rozczepiają się podłużnie, lecz w pewnym stadium podziału komórki jedna z połówek chromosomu 21 nie przemieszcza się na właściwe miejsce i zostaje zgubiona przez komórkę. Niezależnie od tego w którym to nastąpiło podziale komórki będą miały 46, a niektóre 47 chromosomów .ryc 11 str 149


 Non-dysjunkcja w zygocie trisomicznej

W tym przypadku również dochodzi do powstania zygoty trisomicznej. Podczas kolejnych jej podziałów jedna komórka potomna traci chromosom 21, a zyskuje jeszcze drugi dodatkowy chromosom 21. „Jeżeli wystąpi to w pierwszym podziale komórki, to utworzą się dwie linie komórkowe: jedna – zawierająca 46 chromosomów – i druga – o liczbie 48chromosomów’
Może się zdarzyć że zjawisko non-dysjunkcji wystąpi w kolejnych podziałach komórki. Dochodzi wtedy do powstania trzech różnych liń komórkowych.



Postać ta jest rozpoznawana u ok. 2 do 5 % osób z zespołem Downa. Mozajkowatość można podejrzewać w tych przypadkach, w których rozpoznanie zespołu Downa jest wątpliwe, gdy typowe, fizyczne cechy zespołu są mniej wyrażone, a wstępne badania cytogenetyczne wykazują obecność tylko prawidłowych komórek.

Translokacja

U 3 do 5 % osób z zespołem Downa nie znajduje się trzech oddzielnie występujących chromosomów. Dochodzi do dodatkowego połączenia chromosomu 21 jego dłuższym ramieniem z innym chromosomem. Połączenie to dotyczy najczęściej chromosomów 13, 14 lub 15. Występuje zwykle między chromosomami grupy D, albo w grupie G.
Należy pamiętać, że translokacje mogą być uwarunkowane genetycznie lub mogą występować sporadycznie. Dlatego też wskazane jest zbadanie, czy jedno z rodziców nie jest nosicielem translokacji chromosomu 21.
Ł Langdon Down. Opisał„Rodzice posiadający translokację zrównoważoną nie wykazują anomalii fenotypowych, ponieważ posiadają prawidłowy zespół genów, natomiast ich potomstwo obciążone jest ryzykiem posiadania zespołu Downa. Jeśli jeden z rodziców jest nosicielem translokacji D/G, to teoretyczne ryzyko posiadania dziecka z zespołem Downa jest jak 1 do 3. W rzeczywistości, jeśli matka jest nosicielką takiej translokacji, to zespół Downa wystąpi 1 raz na 6-7 żywych urodzeń. W przypadku ojca ryzyko to wynosi ok 1 na 20 żywych urodzeń. Jednakże w przypadku translokacji zrównoważonej G/G, jeśli jedno z rodziców jest jej nosicielem, to wszystkie jego dzieci będą z zespołem Downa”
Jest również możliwość, że żadne z rodziców nie jest nosicielem, a translokacja powstaje podczas gametogenezy lub embriogenezy. Mamy wtedy do czynienie z translokacją sporadyczną lub „de novu”. Ten typ występuje prawie w połowie przypadków translokacji.


RYZYKO URODZENIA DZIECKA Z ZESPOŁEM DOWNA

Zespół downa spowodowany jest dwoma podstawowymi zaburzeniami metabolicznymi . „Jedno z nich to zaburzenie oksydacyjno – redukcyjne związane z obecnością dodatkowej dawki genu strukturalnego dysmutazy nadtlenowej, co powoduje zwiększoną aktywność tego enzymu. Gen ten jest ulokowany w dowolnych ramionach chromosomu 21. Uważa się że obecność dodatkowych fragmentów dolnych ramion, jak w przypadku częściowej trisomii 21, jest wystarczająca do powstania fenotypu zespołu Downa. Drugie zaburzenie przemiany materii dotyczy zmian w zakresie dynamiki syntezy kwasów rybonukleinowych i białek. Powstaje w wyniku dodatkowych ramion górnych chromosomu 21”
Występuje również możliwość dziedziczenia tej choroby. Według Cliff Cunnighanma występuje ona zaledwie w 1% przypadków, gdyż matka lub ojciec są nosicielami translokacji. Trisomia 21 z translokacją częściej spotykana jest u dzieci rodziców poniżej 30 roku życia.
Jak podkreśla wielu autorów prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zespołem Downa jest różne w zależności od wieku rodziców a w szczególności matki. Wiadomo że zagrożenie jest tym większe im więcej lat ma przyszła mama. Ryzyko szczególnie wzrasta gdyż kobieta ukończy 35 rok życia. Dane dotyczące omawianego problemu przedstawia tabela nr 1

Tabela 1. Wiek matki a częstość występowania zespołu Downa.

WIEK MATKI LICZBA URODZEŃ DZIECKA Z ZESPOŁEM DOWNA
Przed 20 rokiem Mniej niż 1 na 2000
20-30 Mniej niż 1 na 1500
30-34 Około 1 na 750 880
35-40 Około 1 na 280 do 290
40-44 Około 1 na 130 do 150
Około 20 do 65

Źródło: C. Cunningham, Dzieci z zespołem Dwnwna…
Badania przeprowadzone w latach 1985-1988 w Krakowie przez E. Minczakiewicz również potwierdzają tą tezę.
Tabela 2. Wiek matki z zespołem Downa u dzieci z uwzględnieniem płci

Wiek matki Płeć dziecka Razem %
dziewczęta chłopcy
Przed 20 rokiem życia 5 18 23 6,5
21-25 17 22 39 11,1
26-30 18 27 45 12,8
31-35 16 36 52 14,5
36-40 29 58 87 24,8
Powyżej 40 22 83 105 29,9
Ogółem 107 244 351 100,0
% 30,5 69,5 100,0


Źródło: E. Minczakiewicz, Jak pomóc w rozwoju dziecka z zespołem Downa

Ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa związane z wiekiem matki zostało już dowiedzione w wielu badaniach naukowych. Natomiast na temat ryzyka wystąpienie tej choroby związanego z wiekiem ojca brak jest konkretnych dowodów. Do połowy lat siedemdziesiątych nie widziano żadnego związku. Sądzono, że powstające anomalie chromosomalne związane są przede wszystkim z osobą matki. Poglądy te jednak się zmieniły.
Zespół dr Harryego Fischa z Columbia – Presbyterian Medical Center w Nowym Jorku przeanalizował dane na temat wieku rodziców i wad wrodzonych noworodków, które przyszły na świat w latach 1983 -97.
„Okazało się ze gdy matka miała powyżej 35 lat, wiek ojca miał wpływ na ryzyko wystąpienia zespołu Downa u dziecka. Było ono wyższe w przypadku ojców w wieku 40 lat lub więcej w porównaniu z ojcami 24 –letnimi lub młodszymi. Najsilniejsze ryzyko wystąpienia zespołu Downa obserwowano w potomstwa którego obydwoje rodzice mieli po 40m lub wiecej lat.
Dzięki najnowszym badaniom i technice barwienia i uzyskiwania wzoru prążkowego chromosomów wiadomo ze 20 – 25 % przypadków wystąpienia anomalii związane jest z nieprawidłowościami genowymi pochodzącymi od ojca.


Tabela 3. Wiek ojca a ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa



Wiek ojca Płeć dziecka Razem %
dziewczęta chłopcy
Przed 20 rokiem życia 37 83 120 34,2
26-30 21 55 76 21,6
31-35 28 67 95 27,1
36-40 9 22 31 8,8
Powyżej 40 12 17 29 8,3
Ogółem 107 244 351 100,0
% 30,5 69,5 100,0 -