Insulina i jej preparaty

Insulinę odkryto 75 lat temu,
ale wciąż jesteśmy świadkami nowych odkryć w tej dziedzinie. Insulinę dzielimy ze względu na pochodzenie (zwierzęca lub ludzka),
stopień oczyszczenia (chromatograficznie oczyszczona, wysoko oczyszczona)
i czas działania (krótko działająca, o średnim lub maksymalnie wydłużonym okresie działania).

Lek ten podaje się najczęściej podskórnie,
a do jej wstrzykiwania używa się specjalnych strzykawek i igieł
lub dozowników przypominających pióro, nazywanych penami.

Kiedy w 1922 roku w Toronto dwaj młodzi naukowcy, ortopeda F. Banting i student medycyny C. Best, odkryli insulinę, rozpoczął się w medycynie nowy okres nadziei dla milionów chorych na cukrzycę insulinozależną, którzy dotychczas umierali niedługo po postawieniu rozpoznania, pozbawieni wszelkich szans na wyleczenie i złagodzenie objawów.

Oczywiście, był to dopiero początek żmudnych badań nad leczniczym wykorzystaniem tego hormonu: w 1934 roku zastosowano cynk do krystalizacji insuliny, w 1936 roku Hagedorn uzyskał insulinę protaminową, w roku 1970 stworzono technologię wytwarzania insuliny wysoko oczyszczonej, a w latach 1985-88 zaczęto wytwarzać insulinę ludzką. Właściwie każdy rok przynosił coś nowego, a dotychczasowe osiągnięcia nie są ostatnim słowem wypowiedzianym przez naukę.

Odkrycie insuliny to bezsprzecznie jedno z największych osiągnięć medycyny. Nie należy jednak zapominać, że dostarczanie tego hormonu za pomocą strzykawki nie leczy samej cukrzycy - zapobiega jedynie jej uciążliwym objawom i niekorzystnym następstwom. Przerwanie jej podawania oznacza powrót dolegliwości, które doprowadzają do śpiączki i w rezultacie do śmierci.
Rola insuliny w organizmie

Przypomnijmy, że insulina jest niezbędna między innymi do prawidłowego wykorzystywania glukozy przez nasz organizm. Kiedy glukozy brakuje, jej cząsteczki nie mogą przedostać się do komórek. Niejako w zastępstwie glukozy są uruchamiane rezerwy innego "paliwa" w postaci wolnych kwasów tłuszczowych. Jednak kwasy tłuszczowe uwalniane w nadmiarze ulegają z kolei przemianom do tzw. ciał ketonowych, które bardzo zakwaszają cały ustrój. Równocześnie nadmiar glukozy przechodzi do moczu, "pociągając" za sobą wodę. Cały ten proces wywołuje klasyczne objawy cukrzycy: nadmierne oddawanie moczu, zwiększone pragnienie, często wzmożony apetyt (komórki są przecież "głodne", nie otrzymują swojej porcji glukozy). Dalszy niedobór insuliny i uruchomienie nadmiaru wolnych kwasów tłuszczowych może spowodować kwasicę i śpiączkę.
Zwierzęca i ludzka

Do niedawna wytwarzano insulinę wyłącznie z trzustek zwierząt rzeźnych: bydła i świń. Skomplikowany proces ekstrakcji pozwalał w rezultacie na produkcję insuliny wołowej lub wieprzowej. Aby zapewnić wystarczającą ilość insuliny dla jednego pacjenta w ciągu roku, potrzeba około 7 kilogramów trzustki zwierzęcej. Jest to więc bardzo cenny lek, którego produkcja dużo kosztuje.

Dzięki osiągnięciom inżynierii genetycznej i biotechnologii w latach osiemdziesiątych do wytwarzania insuliny ludzkiej wykorzystano bakterie Escherichia coli, na co dzień bytujące w naszym przewodzie pokarmowym, oraz zwykłe drożdże piekarskie. Cała sprawa w największym skrócie przedstawia się następująco: do komórek bakterii lub drożdży w warunkach laboratoryjnych wprowadza się wyizolowany wcześniej ludzki gen kierujący produkcją insuliny; od tego momentu zmienione mikroorganizmy oprócz swoich białek zaczynają produkować ludzką insulinę. Ziściło się zatem to, co nie śniło się jeszcze największym fantastom - w leczeniu chorób pomagają "fantastyczne" chimery, których materiał genetyczny jest mieszanką człowieka i bakterii (lub drożdży). Dzięki tym nowym metodom miliony chorych na cukrzycę uzyskało insulinę podobną do tej, którą kiedyś wytwarzała ich własna trzustka.

Insulina wieprzowa różni się od ludzkiej jednym aminokwasem (na 51 ogółem), a wołowa aż trzema. Ma to znaczenie dla szybkości wchłaniania insuliny i rozpoczęcia jej działania. Insulina zwierzęca, zwłaszcza wołowa, może również powodować odczyny alergiczne i zwiększoną syntezę przeciwciał przeciwinsulinowych, ponieważ są one uznawane przez organizm ludzki za obce białko. Takich skutków nie wywołuje insulina ludzka, która powinna być właściwie stosowana przez wszystkich chorych potrzebujących wstrzykiwania tego hormonu.
Stopień oczyszczenia leku

Innym kryterium podziału, ważnym z punktu widzenia działania insuliny i wywoływania przez nią skutków niepożądanych, jest stopień oczyszczenia tego leku. W całym skomplikowanym procesie produkcji pozostają różne niepotrzebne substancje, które należy oddzielić od właściwej insuliny. Odbywa się to za pomocą chromatografii - metody pozwalającej na oddzielenie poszczególnych składników. Jednorazowa chromatografia umożliwia uzyskanie tzw. insuliny jednoszczytowej - ChO lub MP. Dalszy proces oczyszczania (również chromatograficzny) pozwala uzyskać wysoko oczyszczone (WO) preparaty, zwane również monokompetentnymi (MC).

Dlaczego producenci zadają sobie tyle trudu? Otóż insulina wysoko oczyszczona w porównaniu z preparatami tradycyjnymi nie wykazuje prawie wcale właściwości antygenowych odpowiedzialnych za upośledzone działanie i objawy uboczne stosowania insuliny.

Dzięki otrzymywanej z wykorzystaniem biotechnologii czystej, wysoko oczyszczonej insuliny ludzkiej niedługo cały proces oczyszczania straci na znaczeniu. Ogólnoświatową tendencją jest bowiem coraz szersze wykorzystywanie insuliny ludzkiej i zupełna rezygnacja z tradycyjnych, nie poddawanych oczyszczeniu preparatów z trzustek zwierzęcych.

Wyróżniamy więc:
• insuliny zwierzęce o konwencjonalnym stopniu oczyszczenia (bez chromatografii)
• insuliny zwierzęce oczyszczone techniką jednostopniowej chromatografii (oznaczane jako ChO lub MP)
• insuliny zwierzęce wysoko oczyszczone za pomocą dalszych procesów chromatograficznych (oznaczane jako WO lub MC)
• wysoko oczyszczone preparaty insuliny ludzkiej (przez niektórych producentów oznaczane jako HM).
Czas działania insuliny

Oprócz gatunku, z jakiego pochodzi insulina, i stopnia jej oczyszczenia, nie mniej ważną cechą jest przedłużenie wchłaniania tego leku z tkanki podskórnej. Osiąga się to poprzez dodawanie do preparatów insulinowych różnych substancji opóźniających jej wchłanianie: białka uzyskiwanego z nasienia ryb - protaminy oraz cynku. Uzyskuje się w ten sposób insuliny izofanowe, protaminowo-cynkowe i cynkowe. Im dłużej wchłania się dany preparat insuliny, tym wolniej zaczyna działać i wykazywać szczyt swojego maksymalnego działania. Równocześnie wydłużony jest całkowity okres aktywności dostarczanego w ten sposób leku. Przedłużenie wchłaniania jest konieczne w celu wytworzenia pewnego poziomu insuliny zapewniającej stałe, jak najbardziej zbliżone do prawidłowego stężenie glukozy na czczo.

Jest to dopiero pierwszy krok - w następnym należy "zbić" zwyżki wartości glikemii pojawiające się po posiłkach. Osiąga się to za pomocą szybko wchłaniających się, ale charakteryzujących się krótszym okresem działania preparatów insulin bez dodawania protaminy czy cynku. Jeszcze szybciej (ale i krócej) działają zupełnie niedawno wprowadzone analogi insuliny (preparat Humalog).

Możemy zatem wyróżnić:
• insulinę krótko działającą (bez dodatków przedłużających jej działanie) - zaczyna działać w ciągu 30 minut po iniekcji, szczyt występuje po 2-4 godzinach, a okres działania wynosi od 4 do 8 godzin;
• preparaty insuliny o średnio wydłużonym okresie działania - działa po 2-6 godzinach, osiąga szczyt po 4-14 godzinach i pozostaje we krwi przez 14-24 godziny;
• preparaty insuliny o maksymalnie wydłużonym okresie działania do początku działania upływa od 6 do 14 godzin, bardzo mały szczyt działania występuje po 14 do 24 godzinach od iniekcji, pozostaje we krwi od 20 do 36 godzin;
• gotowe mieszanki insuliny krótko działającej i o średnio wydłużonym okresie działania.
Poszczególne parametry podane są jako zakresy wartości, ponieważ wchłanianie, a tym samym czas rozpoczęcia i zakończenia działania, różnią się w zależności od miejsca wstrzyknięcia, stężenia insuliny w preparacie i wielu innych cech.

Pozostałe cechy preparatów insuliny to: stężenie w preparacie (40, 80 lub sto jednostek w 1 ml), pH roztworu (czyli inaczej mówiąc jego odczyn: kwaśny lub obojętny) oraz środki przeciwbakteryjne i zapewniające odpowiedni odczyn dodawane do roztworu insuliny.
Podskórnie czy dożylnie?

Insulina, jak każde białko, jest trawiona w naszym przewodzie pokarmowym. Nie istnieją więc preparaty doustne insuliny. Należy jej dostarczać za pomocą wstrzyknięć podskórnych, domięśniowych lub dożylnych. W codziennej praktyce najlepiej sprawdza się pierwszy sposób. Wstrzyknięcia podskórne są stosunkowo łatwe i każdy pacjent lub członek jego rodziny może szybko opanować technikę ich wykonywania za pomocą strzykawek, tzw. insulinówek, oraz specjalnych dozowników zwanych penami. "Pen" oznacza po angielsku "pióro" i rzeczywiście swoim wyglądem nieco je przypomina. Zamiast naboju z atramentem jest umocowana specjalna fiolka z insuliną - penfil, miejsce stalówki zaś zajmuje igła. Peny są szczególnie pomocne dla ludzi z upośledzoną sprawnością ruchową (np. w podeszłym wieku), która często uniemożliwia prawidłowe zrobienie zastrzyku za pomocą zwykłej strzykawki.


artykuł lek. med. Marcina Pustkowskiego