Choroby genetyczne człowieka

Choroby genetyczne człowieka

Szczególne miejsce wśród metod stosowanych w genetyce człowieka zajmują badania cytogenetyczne. Pozwalają one m.in. wykryć niektóre zaburzenia genetyczne jeszcze przed urodzeniem się dziecka. Podstawą badań cytogenetycznych jest analiza prawidłowego kompletu chromosomów ludzkich. Przez większą część cyklu komórkowego chromosomy komórki eukariotycznej pozostają w stanie zdekondensowanym, wypełniając jądro komórkowe w miarę jednolitą masą o niezbyt określonej morfologii. Tylko w czasie mitozy poszczególne chromosomy przybierają postać struktur o charakterystycznym kształcie. Ich morfologia jest najlepiej wyrażona w metafazie. Jednakże metafaza stanowi bardzo krótką część cyklu komórkowego i dlatego do badanych preparatów dodaje się kolchicynę, która zatrzymuje dzielące się komórki w metafazie. Obraz mikroskopowy chromosomów pozwala uporządkować je w pary homologiczne na podstawie ich kształtu, wielkości oraz innych cech. Uporządkowane chromosomy porównuje się ze wzorem prawidłowych chromosomów ludzkich, czyli kariotypem. U człowieka składa się on z 46 chromosomów - 22 par autosomów i pary chromosomów płci. Wszelkie anomalie w obrębie kariotypu człowieka są przyczyną chorób genetycznych.
Choroby genetyczne definiuje się jako upośledzające sprawność życiową odchylenia od stanu prawidłowego, które przekazywane są jako cech dziedziczna z pokolenia na pokolenie, bądź które powstają de novo na skutek zmian i zaburzeń w mechanizmach przekazywania cech dziedzicznych.
Choroby genetyczne populacji ludzkiej można podzielić na:
1) jednogenowe - przekazywane zgodnie z prawami Mendla i uwarunkowane treścią informacyjną jednego genu;
a) autosomalne recesywne
b) autosomalne dominujące
c) sprzężone z płcią
2) wielogenowe - uwarunkowane współdziałaniem wielu genów, nie są przekazywane zgodnie z prawami Mendla;
3) chromosomalne;
d) autosomalne
e) płciowe
Choroby jednogenowe autosomalne recesywne wywoływane są przez allele recesywne i choroba taka występuje u osoby mającej dwa zmutowane geny tj. u homozygoty. Heterozygotę z jednym genem zmutowanym i jednym prawidłowym można traktować jako nosiciela cechy (choroby). Wreszcie homozygotę z dwoma genami prawidłowymi można traktować jako osobę zdrową, nie wykazującą ryzyka genetycznego. Do najczęściej występujących chorób autosomalnych recesywnych należy galaktozemia i fenyloketonuria.
Galaktozemia jest schorzeniem wywołanym przez defekt jednego z enzymów katalizujących włączenie cukru prostego-galaktozy w cykl przemian metabolicznych. U dziecka chorego na galaktozemię i karmionego mlekiem (laktoza zawiera galaktozę) nie rozłożone pochodne galaktozy odkładają się we wszystkich tkankach, powodując uszkodzenie nerek, wątroby i nieodwracalne zamiany w układzie nerwowym.
Fenyloketonuria natomiast polega na niemożliwości przekształcenia aromatycznego aminokwasu - fenyloalaniny w tyrozynę. Wysokie stężenie fenyloalaniny we krwi dzieci chorych na fenyloketonurię doprowadza do uszkodzenia rozwijającego się mózgu. Zarówno galaktozemia, jak i fenyloketonuria nie powodują poważnych skutków wówczas, gdy ich wczesne rozpoznanie pozwala na wprowadzenie u dziecka diety z ograniczoną ilością galaktozy czy też fenyloaloniny. Omówione choroby zwykle upośledzają dotkniętego nimi osobnika na długo przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, utrudniając w ten sposób wydanie potomstwa. Wskutek tego nieprawidłowe allele są eliminowane z populacji.
W jeszcze większym stopniu dotyczy to alleli dominujących, które wykazują efekt fenotypowy zarówno w homo -, jak i heterozygotach, są więc szybciej eliminowane. Jednym z wyjątków od tej reguły jest pląsawica Huntingtona należąca do chorób autosomalnych dominujących. Jest chorobą mózgu i przejawia się ok. 35-40 roku życia lub nawet później. Tłumaczy to, dlaczego dominujący allel odpowiedzialny za pląsawicę Huntingtona utrzymuje się w populacji.
W szczególny sposób dziedziczą się te choroby genetyczne, które są skutkiem defektu genu znajdującego się w chromosomie X. Choroby takie nie przejawiają się zwykle u kobiet, których obecność prawidłowego genu na drugim chromosomie X maskuje defekt. Chorzy są natomiast mężczyźni mający tylko jeden chromosom X. Chorobami dziedziczonymi w sposób sprzężony z płcią są np. hemofilia i daltonizm.
Hemofilia jest powodowana defektem wywołanym brakiem jednego z czynników biorących udział w krzepnięciu krwi. Chorzy na hemofilię narażeni są na trudne do zatamowania krwotoki, nawet w przypadku niewielkiego uszkodzenia ciała. W rodzinach dotkniętych hemofilią chorują zazwyczaj mężczyźni, zaś kobiety przenoszą tylko chorobę z pokolenia na pokolenie. Analogicznie dziedziczy się daltonizm - zaburzenia rozróżniania barw.
Analiza wielu częstych chorób wskazuje na to, że istotną rolę odgrywają w nich czynniki genetyczne; nie układają się one jednak wg znanych praw Mendla. Do chorób takich można zaliczyć chorobę nadciśnieniową, niektóre postacie miażdżycy, chorobę wrzodową, niektóre postacie odczynów alergicznych np. dychawicę oskrzelową, niektóre postacie jaskry, łuszczycy, niektóre choroby psychiczne. Należą do nich również różne wady rozwojowe, takie jak: wrodzone wady serca, rozszczep podniebienia, rozszczep wargi i podniebienia, wady ośrodkowego układu nerwowego i inne. Ryzyko wystąpienia choroby jest tym większe, im więcej dany osobnik ma genów patologicznych oraz im więcej oddziaływuje na niego zewnątrzpochodnych czynników szkodliwych. Przy dziedziczeniu tego typu często zwraca uwagę zależność częstości występowania choroby od stopnia spokrewnienia.
Wśród chorób chromosomalnych najczęściej stwierdzanymi aberracjami autosomalnymi są trisomie, które powodują nieprawidłowości w rozwoju osobnika wskutek nadmiaru materiału genetycznego. Do chwili obecnej nie opisano natomiast osobnika z całkowitą monosomią któregoś z autosomów, gdyż ma to skutki letalne, z wyjątkiem niemowląt z monosomią 21, które zwykle nie żyją dłużej niż kilka miesięcy. Dzięki badaniom cytogenetycznym została wyodrębniona większość tego typu chorób, jak zespół ,,cri du chat", zespół Pataua lub zespół Edwardsa. Najczęściej jednak występującym i mającym największe znaczenie kliniczne jest zespół Downa, którego przyczyną jest trisomia chromosomu 21. Objawy tego zespołu, oprócz niedorozwoju umysłowego, to: niski wzrost, nieprawidłowe proporcje ciała, skośne ustawienie szpar powiekowych z obecnością zmarszczki nakątnej, obniżenie napięcia mięśniowego, nieprawidłowości uzębienia, duży pobrużdżony język, krótka szyja, krótkie szerokie dłonie i palce oraz wiele wad wrodzonych narządów wewnętrznych. Pomimo znacznego upośledzenia umysłowego osoby te mają możliwość osiągnięcia pewnego stopnia rozwoju umysłowego i występują u nich typowe cechy charakterologiczne, takie jak pogodne usposobienie, dość dobrze rozwinięty instynkt społeczny, zdolność do naśladownictwa, upór. Ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa wzrasta wraz z wiekiem matki i znacznie zwiększa się, gdy kobieta ukończy 35 lat. Częstość występowania zespołu Downa w populacji ogólnej wynosi 1:800.
Inną chorobą autosomalną jest zespół Patua - trisomia chromosomów nr 13. Najczęściej stwierdzonymi objawami klinicznymi w tym zespole są: niedorozwój umysłowy, wady oczu, nisko osadzone i zdeformowane uszy, rozszczep warg i podniebienia, polidaktylia, wrodzone wady serca. Noworodki z trisomią 13, nawet jeśli urodzą się żywe, mają bardzo krótki okres przeżycia. Około 45% umiera w czasie pierwszego miesiąca, a jedynie około 5% osiąga trzeci rok życia. Częstość występowania trisomii 13 wynosi u noworodków 1 : 12000.
Zespół Edwardsa jest zaś konsekwencją trisomii chromosomów nr 18. Głównymi wadami somatycznymi są: nieprawidłowo zbudowana czaszka, nisko położone oraz zdeformowane uszy, mała żuchwa, płetwistość szyi oraz otwór międzyprzedsionkowy w sercu, a ponadto niedorozwój umysłowy. Chorzy dotknięci trisomią 18 żyją bardzo krótko i zwykle umierają w okresie niemowlęcym. Ok. 30% umiera w pierwszym miesiącu życia, a jedynie 10% osiąga 1 rok życia. Stosunek występowania tej trisomii u noworodków męskich i żeńskich wynosi 1 : 3. Przewaga w tym zespole noworodków płci żeńskiej może tłumaczyć się bardziej letalnym charakterem tej aberracji u płodów męskich, które obumierają już w okresie życia śródmacicznego. Częstość występowania trisomii chromosomów 18 wynosi u noworodków 1 : 7500.
Przyczyną zespołu ,,cri du chat", w przeciwieństwie do omówionych wyżej, jest delecja ramion krótkich chromosomów nr 5. Z opisów przypadków zachorowań stwierdzonych zarówno wśród dzieci, jak i osób dorosłych, wyłonił się charakterystyczny obraz kliniczny obejmujący następujące objawy: szczególny płacz przypominający miauczenie kota, niedorozwój umysłowy, małomózgowie, hipotonia mięśniowa, niskie osadzenie uszu, mała żuchwa, rozszczep podniebienia oraz inne nieprawidłowości somatyczne. Częstość występowania delecji ramion krótkich chromosomu 5 wynosi u noworodków 1 : 50000.
Wśród chorób genetycznych wyróżnia się również zespoły związane ze zmianą liczby chromosomów płciowych. U osobników męskich występuje zespół Klinefeltera i charakteryzuje się niepłodnością, eunuchoidalnymi proporcjami ciała oraz dysgenezją jąder. Już pierwsze badania wykonane u osób z tym zespołem wykazały obecność dodatkowego chromosomu płciowego X w postaci kariotypu 47, XXY. Częstość występowania tego kariotypu wynosi u noworodków 1 : 1000.
Zaś kobiet dotyczy zespół Turnera. Jego przyczyną jest brak informacji genetycznej drugiego chromosomu płciowege we wszystkich lub części komórek organizmu. Powoduje to spaczenie procesów rozwojowych i wzrostowych komórek, co daje w wyniku wady wrodzone w obrębie tkanek i narządów. Zespół Turnera charakteryzuje się występowaniem u kobiet niskiego wzrostu, asplastycznych dysgenetycznych gonad, infantylnych narządów płciowych oraz licznych wad somatycznych, takich jak płetwistość szyi, koślawość łokci, wady wrodzone układu moczowo - płciowego, krążenia i inne. Częstość występowania kariotypu 45, X wynosi u noworodków 1 : 10000.
W celu powiązania aberracji chromosomalnych z patologią zespołów chorobowych, w których zostały one stwierdzone, można posługiwać się dwiema metodami. Pierwsza z nich polega na zgrupowaniu chorych z pewnym określonym zespołem klinicznym i wykonaniu u nich badań cytogenetycznych; następnie szukaniu powiązań między typami aberracji chromosomalnych, które udało się stwierdzić, a różnymi formami klinicznymi danego zespołu. Druga metoda polega na zgrupowaniu wszystkich osób, u których stwierdzono określoną anomalię chromosomalną, w celu przeanalizowania u nich pewnych określonych parametrów; pozwala to zrozumieć znaczenie określonej aberracji chromosomalnej dla rozwoju płciowego, zahamowania wzrostu itp.