Genetyka nowotworów, komórki nowotworowe, białko p53, rb,

Cechy komórek nowotworowych
- nie podlegają mechanizmom regulacyjnym
- charakteryzują się zwiększoną proliferacją
- tracą zdolność do różnicowania
- posiadają zdolność do naciekania [inwazyjność] i tworzenia przerzutów
- nowotworowa transformacja komórki somatycznej jest nieodwracalna, a cechy złośliwości przechodzą na komórki potomne
Dowody wskazujące na to, że powstawanie nowotworów zależy od funkcjonowania genów:
- komórki nowotworowe mają zmienioną liczbę chromosomów
- chromosomy w guzach często wykazują rearanżacje strukturalne
- silnymi czynnikami powstawania nowotworów są mutageny
- w rzadkich przypadkach predyspozycje do nowotworów są dziedziczone
w niektórych rodzinach
Mutacje związane z rozwojem nowotworu dotyczą najczęściej 3 rodzajów genów:
- protokoonkogeny
- geny supresorowe nowotworu
- geny mutatorowe związane z naprawą DNA (geny mutatorowe)
Mutacje w genach c-onc mają charakter mutacji dominujących:
- oznacza to, że mutacja w jednym allelu genu może spowodować transformacje nowotworową
- zawsze jest letalna, nie może się dziedziczyć [ powstałe zarodki powstałe z komórki zygotycznej
zawierającej mutacje giną we wczesnych okresach rozwoju]
Przykłady produktów protoonkogenów:
- czynniki wzrostowe
- receptory czynników wzrostu
- białka cyklu komórkowego
- białka istotne w przekazywaniu sygnałów
- białka pełniące rolę w wewnątrzkomórkowych receptorów hormonalnych
- niektóre dodatkowe czynniki transkrypcyjne
- białka istotne w wytwarzaniu nowych naczyń krwionośnych
protoonkogeny [prekursor genu nowotworowego] - to naturalne i prawidłowe geny kodujące białka istotne w procesach :
• embriogenezy,
• różnicowania się komórek
• proliferacja
Rola białka Ras w powstawaniu nowotworów:
- bierze udział w powstawaniu nowotworów nawet w nieobecności czynnika wzrostu dochodzi do stałej aktywacji białka Ras [ jeżeli dojdzie do mutacji] nieustannie dzieli się
Geny supresorowe nowotworów (ant-onkogeny)
• w prawidłowej komórce geny supresorowe kodują białka biorące udział w kontroli proliferacji i różnicowania komórek
• nie pozwalają na transformacje komórki w komórkę nowotworową
- gen p-53 kodujący białko p-53
- gen Rb koduje białko retinoblastoma
- inne geny
Białko p53 – to czynnik transkrypcyjny indukujący ekspresję co najmniej 30 różnych genów
istotnych w zahamowaniu cyklu komórkowego, naprawie DNA i w apoptozie
Gen supresorowy p53
uszkodzenie genomu np na skutek promieniowania, białko p53 może zatrzymać cykl komórkowy do czasu naprawy uszkodzenia i następnie komórka może się dzielić, jeżeli uszkodzenie jest bardzo duże i nie można go usunąć białko kieruje taką komórkę na drogę apoptozy.
gen jest zmutowany [oba allele] albo jest go brak, komórki takie się dzielą i mutacje są przekazywane komórkom potomnym, w wyniku tego dochodzi do nagromadzenia się zmutowanego DNA i transformacji komórki w komórkę nowotworową jeśli mutacje są obudwuallelowe.
Geny mutatorowe
• to geny zaangażowane w procesy naprawy DNA
• produkty zmutowanych genów mutatorów nie rozpoznają lub rozpoznają w ograniczonym zakresie źle sparowane zasady nukleotydowe, co prowadzi do narastania liczby mutacji w całym genomie [mutacje recesywne]
Dziedziczne predyspozycje do nowotworów:
• jedynie kilka % chorób nowotworowych ma podłoże dziedziczne,
• mogą powstawać przez mutacje genów podatności w komórkach szlaku płciowego.
• Wszystkie komórki somatyczne osobnika będą zawierały jeden zmutowany allel i ryzyko powstawania nowotworu ogromnie wzrasta.
Przykłady niektórych genów podatności na zachorowania na nowotwory:
• BRCA1, BRCA 2 [funkcja to też naprawa dna, supresorowe ]- dziedziczny rak sutka i jajnika
• MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 (geny mutatorowe) - rak jelita grubego
• TP53 (gen supresorowy) - nowotwory mózgu, sutka, tkanek miękkich i inne
• RB 1 (gen supresorowy) - dziedziczny siatkówczak i inne