Leki przeciwwirusowe, analogi nukleotydów, i inhibitory proteazy, leczenie zakażeń HIV i zespołu AIDS

Leki przeciwwirusowe, analogi nukleotydów i inhibitory proteazy, leczenie zakażeń HIV
i zespołu AIDS


Postep w leczeniu chorób wirusowych w porównaniu z leczeniem zakarzeń bakteryjnych jest niewielki. Wynika to z biologii wirusów i charakteru zakażeń wirusowych. Znane obecnie leki przeciwwirusowe nie niszczą wirusów, rzadko leczą choroby wirusowe – łagodzą główne objawy choroby i zmniejszają śmiertelność.
Mogą one jednak zapobiegać zakażeniu przez zahamowanie absorbji wirusa na powierzchni komórek i zahamowaniu jego reprodukcji w komórce. Zakres działania leków przeciwwirusowych jest wąski, ograniczony zazwyczaj do jednego gatunku, a nawet do jednej odmiany wirusa.
Zpunktu widzenia teoretycznego zapobiec powstawaniu i zahamować rozwój choroby wirusowej można utrudniając procesy:
· Absorbcji
· Wnikania
· Opłaszczania
· Replikacji i dojrzewania
Absorbcję wirusa na powierzchni komórki hamują m.in. zmiany temperatury środowiska, zmiany pH (zakwaszenie), zmiany potencjału (jony elektrododatnie), oraz stabilizatory błon komórkowych. Ten mechanizm ma jednak, podobnie jak wnikanie do wętrza komórki, znaczenie wyłącznie zapobiegawcze. Wnikanie wirusów blokuje amatydyna i inne leki zmniejszające przepuszczalość błon komórkowych.
Wiele leków hamuje tzw. opłaszczanie wirusa, czyli uwalnianie genomu wirusa. Tak działają w stosunku do niektórych wirusów kortykosteroidy, chlorochina, kwas acetylosalicylowy oraz inhibiory syntezy białka, np. aktynomycyna, puromycyna.
Najbardziej istotnym procesem w leczeniu chorób wirusowych jest hamowanie replikacji i dojrzewania, mimo że te procesy nie niszczą wirusa, a jedynie utrudniają polimeryzację wirusowych kwasów nukleinowych w komórce. Wiele leków wydaje się wywierać takie działanie. Wśród nich możemy wyróżnić leki hamujące nieswoiście polimeryzację kwasów nukleinowych (antymetabolity kwasów nukleinowych i białek) oraz swoiście replikację kwasów nukleinowych wirusów (mormoksydyna, amatydyna, metizason oraz tzw. antybiotyki przeciwwirusowe np. aktynomycyna D, puromycyna, mitomycyna).
Działania tych leków wiąża się często (lecz nie nieuchronnie) z niekorzystnymi oddziaływiami na komórki gospodarza. Wirusy są typowymi pasożytami wewnątrzkomórkowymi, wchodzącymi w silny związek z atakowanymi komórkami. Więc często pod wpływem działania leków uszkodzona zostaje również komórka. Problem wybiórczego działania tych leków jest wciąż nierozwiązany. Stosowane obecnie leki przeciwwirusowe tylko częściowo spełniają wymagania, które łączą się z następującymi cechami: duża swoistość działania, mała toksyczność ogólna i narządowa, brak wpływu tetragennego i rakotwórczego, korzystne parametry farmakokinetyczne
Zwalczanie chorób wirusowych sprowadza się jak dotychczas głównie do immunoterapii – wzmagania czynnej odporności przez podawanie szczepionek (wakcynoterapia) oraz do wywoływania aktywności biernej przez podawanie g-globulin (seroterapia)


Wakcynoterapia
Polega na aktywnej immunizacji organizmu przez podawanie szczepionek. Odgrywa bardzo istotną rolę w profilaktyce wielu chorób wirusowych.
Seroterapia
Polega na pasywnej immunizacji przez podawanie preparatów gamma-globulin. Stosujemy ją u chorych z z niedoborami immunologicznymi (leczniczo) i u osób mających kontakt z chorobami zakaźnymi
Występują również preparaty zawierające wybrane klasy immunoglobulin.
Terapia interferonem:
Interferon to małocząsteczowe glikoproteiny wytwarzane przez komórki organizmu zakażonego wirusem lub pobudzone przez induktory interferonu. Wyróżnia się trzy typy interferonu: a, b i g. Interferon działa przeciwwirusowo hamując wewnątrzkomórkową syntezę (hamowanie translacji wirusowego m-RNA) RNA lub DNA wirusowego, a tym samym namnażanie się wirusa. Interferon-alfa jest stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych wirusem opryszczki (HSV-1 i HSV-2) zakażeniu półpaścem i cytomegalowirusem, a coraz większe znaczenie odgrywa w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby wywołanych HBV i HCV


Podział leków przeciwwirusowych

Ze względu na budowę chemiczną możemy wyróżnic następujące grupy:
1. Antymetabolity nukleotydów pirymidynowych i purynowych: widarabina,
acyklowir, idoksurydyna, gancyklowir, zydowudyna
2. Amatydyna, rimantadyna
3. Tiosemikarbazony: metisazon
4. Różne: dezoksyglukoza, moroksydyn

Ze względu na działanie możemy podzielić na:
1. Inhibitory polimeray DNA: acyklowir, gancyklowir, tribawirin, foskarnet
2. Inhibitory odwrotnej transkryptazy: zidowudyna, didanozyna, zalcytabina
3. inhibitory proteazy: sakwinawir, ritonawir, indinawir, nelfinawir

Widarabina:
Ulega wewnatrzkomórkowej fosforylacji do trifosfotranu hamującego konkurencyjnie polimerazę DNA wirusów z grupy opryszczki, wbudowana zostaje także do końcowych fragmentów wirusowego DNA, powodując przerwanie syntezy. Wrażliwe na jej dzialanie są wirusy opryszczki, Epsteina-Barr, ospy, oraz HBV i słabo wirus cytomegalii. Zaletą leku jest możliwość stosowania doustnego. Ma krótki okres działania, wydalana przez nerki, działa tetragennie i mutagennie, może uszkadzać szpik i działa karcynogennie.
Acyklowir:
Analog dezoksyguanozyny, wnika wybiórczo do do komórek zakażonych Herpes, ulega następnie fosforylacji przy udziale wirusowej kinazy tymidynowej do monofosforanu acyklowiru, który ulega dalszej fosforylacji do di- i trifosforanu acyklowiru. Następnie wchodzi w reakcję z polimerazą DNA wirusa, co powoduje jej zablokowanie i zahamowanie replikacji wirusa. Wrażliwe na acyklowir sa niektóre wirusy z grupy opryszczki, ospy wietrznej i półpaśca. Najważniejszym dzialaniem ubocznym jest krystalizacja leku w kanalikach i cewkach zbiorczych. Może wywołać miejscowe ojawy podrażnienia i zapalenia żył po podaniu dożylnym.



Idoksurydyna:
Metabolit tymidyny, w którym grupa metylowa została zastąpiona jodem, przez co uniemożliwione zostaje wbudowanie cząstki tymidyny do DNA. Nie hamuje RNA wirusów, stosowany miejscowo.
Zymowudna:
Analog azydotymidyny, który w komórce ulega pod wpływem kinaz tymidynowych fosforylacji do trifosforanu zymowudyny. Odwrotna transkryptaza HIV wbudowywuje go w łańcuch wirusowego DNA, co powoduje przedwczesne zakończenie jego tworzenia. Dodatkowo hamuje kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV
Amantadyna:
Jest jednym z najstarszych leków przeciwwirusowych, stosowana także w leczeniu choroby Parkinsona. Hamuje odsłanianie i uwalnianie wirusowego genomu w zakażonej komórce. W stęzeniach bezpiecznych hamuje replikację wirusa grypy A, nie dziala natomiast na grupę B i inne RNA wirusy. Wywołuje doraźne działania niepożądane, szczególnie ze strony OUN, co powoduje zwiększenie przekaźnictwa dopaminergicznego, zaburzenia snu, omany, relacje lękowe, splątanie, wywiera dzialanie cholinolityczne. Inne pochodne: rimantadyna, tromantadyna
Moroksydyna:
Jest pochodną biguanidu hamującą namnażanie się niektórych wirusów. Pobudza również mechanizmy obronne ustroju (fagocytozę i wytwarzanie przeciwciał). Stosuje się ją również zapobiegawczo i leczniczo w zakażeniach opryszczką, półpaścem i ospą wietrzną.

A I D S

Czyli Zespół Nabytego Upośledzenia Odporności, jest wywołany zakażeniem wirusem RNA, czyli retrowirusem HIV. Wirus ten posiada pojedyńczą nić RNA i enzym odwrotnej transkryptazy syntezującą odpowiednią nić DNA. Wirus niszczy limfocyty pomocnicze (helper) T4 krążące we krwi, uszkadza także komórki OUN. Kliniczne objawy AIDS wynikają głównie z zakażeń opurtunistycznych i uszkodzenia OUN. Występją groźne zakażenia takimi drobnoustrojami jak Toxoplasma, Pneumocysticis, Aspergillus, rozsiane zakażenia takimi nietypowymi gatunkami jak Mycobacterium, nietypowe nowotwory (mięsak Kaposiego)
Leczenie antyretrowirusowe oraz powszechnie stosowana chemioprofilaktyka zakażeń Pneumocysticis oraz Mycobacterium maja istotny wpływ na długość i jakość życia zakażonych HIV. Wiadomo, że istotny wpływ na historię naturalną choroby mają kompetencje lekarza leczącego, od którego doświadczenia zależy również długość życia pacjenta. Dysponowanie możliwością systematycznego monitorowania wiriemii jest istonym elementem kontroli intensywności terapii. Ustąpienie wiriemii jest wykładnikiem efektywności terapii
Metody intensywnego leczenia antyretrowirusowego, polegające na kojarzeniu kilku leków weszły do praktyki lekarskiej już dawno. W przypadku monoterapii dochodziło doszybkiego powstawania oporności na dany lek.
Pacjentowi należy proponować leczenie antyretrowirusowe tak wcześnie jak jest to możliwe, najlepiej natychmiast po wykryciu zakażenia HIV.
Wykładnikami efektywności leczenia jest obniżenie wiriemii HIV w ciągu pierwszych kilkunastu tygodni do poziomów niewykrywalnych
Największą przeszkodą w osiągnięciu pełnego sukcesu w zwalczaniu wirusa jest rezerwuar letalnie zakażonych limfocytów CD4, o długim okresie przeżycia. A najważniejszym celem wspólczesnego leczenia jest obniżenie stężenia wirusa HIV we krwi obwodowej i tkance limfatycznej poniżej progu wykrywalności i utrzymanie tego efektu przez jak najdłuższy czas.
Kolejną przyczyną niepowodzeń jest ogromna zmienność genetyczna wirusa, który namnażając się w tępie miliardów cząstek na dobę w szybkim czasie wytwarza wielką liczbę mutacji. Powoduje to powstawanie oporności na leki i utrudnia opracowanie skutecznych szczepionek.
Obniżanie wiriemii przebiega w dwoch fazach: Pierwszy efekt występuje w postaci gwałtownego spadku będącego następstwem zahamowania relikacji w limfocytach CD4. Druga faza dotyczy hamowania replikacji w innych zakażonych komórkach (makrofagach, monocytach i komórkach dendrytycznych)




W praktyce klinicznej stosuje się leki, które można podzielić na trzy klasy:
1. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: didanozyna, lamiwudyna, stawudyna, zalcytabina, azydotymidyna, abakawir
2. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: delawirydyna, efawirez, newirapina
3. Inhibitory proteazy: indinawir, nelfinawir, ritonawir, sakwinawir, ampenawir


Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Analogi nukleozydow są pierwszą grupą leków, ktore zostaly z powodzeniem użyte w leczeniu chorych na AIDS. Posiadają one zdolność hamowania aktywności odwrotnej transkryptazy, kluczowego enzymu replikacji RNA. W końcu ulegają stopniowej fosforylacji do aktywnych metabolitów będących analogami naturalnych nukleozydów. Wbudowywanie tych „falszywych” nukleozydów w procesie odwrotnej transkrypcji powoduje przedwczesne zakończenie lańcucha prowirusowego DNA i przerwanie replikacji. Leki te wykazują zrożnicowaną aktywność przeciwwirusową w różnych liniach komórek.
Analogi tymidyny (AZT, d4T) ulegają fosforylacji pod wpływem kinazy tymidynowej, wykazują wysoką aktywność hamowania transkrypcji w pobudzonych limfocytach. Powstawanie aktywnych metabolitów jest uzależnione od fazy cyklu komórkowego. Leki te charakteryzują się wysoką biodostępnością oraz dystrybucją. Maja zdolność penetracji przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, długi okres póltrwania oraz niski wspólczynnik wiązania z bialkami krwi. Leki z tej grupy stanowią stały składnik politerapii
Zidowudyna:
Działa na retrowirusy HIV-1, HIV-2 oraz T-limfotropowy wirus białaczki (HTLV-1) wykazuje większe powinowactwo do do enzymu wirusa niż do ludzkich polimeraz DNA. Przy długim stosowaniu wytwarza oporność. Do dzialań nieporządanych zaliczamy: niedokrwisość i granulocytopenie, miopatie oraz uszkodzenie komórek watroby. Ponadto trombocytopenie, nasiloną agregacje płytek, pantocytozę
Zalcytabina:
Przekształcana w komórce do trifosforanu deoksycytydyny, który jest substratem dla odwrotnej transkryptazy HIV i hamuje kompetycyjnie syntezę jego DNA i replikacje wirusa in vitro
Stawudyna:
Analog tymidyny. Działa na HIV-1, działa podobnie jak poprzednie, wywołuje bardziej stabilne stężenie limfocytów CD4
Didanozyna:
Dziala na HIV-1 i HIV-2. Niestabilna w środowisku kwaśnym. Podaje się ją w formie specjalnych buforowanych tabletek. Pokarm osłabia wchłanianie leku. Działania niepożądane to miopatie i zapalenie trzustki.


Nienukleozydowe inhibiory odwrotnej transkryptazy

Leki te charakteryzują się wysoką swoistością w stosunku do HIV-1 i w odróżnieniu od inhibitorów nukleozydowych nie hamują aktywności odwrotnej transkryptazy HIV-2, ani nie wymagają wstępnej fosforylacji w komórce. Są one zróżnicowane pod względem strukturalnym, a mechanizm ich działania polega na bezpośrednim połączeniu z aktywną częścią enzymu. Mankamentem NNRTI jest szybkie wytwarzanie oporności. W procesie wiąznia z odwrotną transkryptazą nie konkurują one z pochodnymi nukleozydowymi, przeciwnie wykazują one działanie synergistyczne z wieloma spośród nich. Newirapina jako jedyny lek z tej grupy penetruje barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy. Najczęstszymi obserwowanymi efektami nieporządanymi są wysypki skórne.


Inhibiory proteazy

Rozszczepienie wirusowych poliprotein ma podstawowe znaczenie w dojrzewaniu wirusa. Proteza-1 jest enzymem niezbędnym do wytworzenia otoczki białkowej wirusa. Enzym ten należy do proteaz asparaginowych, odgrywa kluczową rolę w tworzeniu poliproteinowych składników otoczki wirusa. Inhibitory proteazy wiążą się kompetycyjnie z aktywną cześcią enzymu, hamując procesy rozszczepienia poliprotein. Prowadzi to do powstawania niedojrzałych i niezakaźnych cząsteczek wirusa HIV. Inhibitory te wykazują niezwykle silne działanie przeciwwirusowe zarówno w ostej jak i przewlekłej fazie zakażenia. Dobrze penetrują do węzłow chłonnych, gorzej przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy.Lek z natury dobrze tolerowany. Działania uboczne są stosunkowo żadkie i łagodne.
Do obecnie znanych preparatów zaliczamy: sakwinawir, indinawir, ritonawir i nelfinawir. Leki te zmniejszają liczbe wirusów nawet o ponad 90%


Immunoterapia

Skuteczne leczenie farmakologiczne należy poprzeć immunoterapią. IL-2 jest naturalna glikoproteina produkowaną przez limfocyty T. Wykazano jej obniżone stężenie u osób zakażonych HIV. Interleukina ta odgrywa kluczową rolę w generowaniu sprawnej odpowiedzi komórkowej. Posiada zdolność silnego pobudzania limfocytów CD4 wzbudza replikację HIV w letalnie zakażonych komórkach. Poprzez ekspresję receptora CCR-5 doprowadza do lepszej skuteczności leków. Podstawowym warunkiem zastosowania IL-2 jest ustąpienie wiriemii w efekcie wcześniejszego leczenia. Zauważono że ta interleukina stymuluje wzrost liczby limfocytów CD4
Również IL-12 znajduje zastosowanie w tej terapii. Podobnie jak interferon-g posiada ona zdolność pobudzania makrofagów, co może być wykorzystywane w zwalczaniu letalnego zakażenia w komórkach permisywnych



Zasady leczenia

Politerapia złożona z analogow nukleozydów oraz inhibitorów proteazy budzi nadzieje na poprawę skuteczności leczemia AIDS.
Obecnie jest zarejestrowane kilka leków przeciwwirusowych co stwarza możliwość podawania ich w różnych skojarzeniach. Zaleca się stosowanie jednocześnie 3 leków o dwóch różnych punktach uchwytu. Za najbardziej skuteczne uchodzi połączenie 2 NRTI z inhibiorem proteazy lub z NNRTI. Prowadzi się badania nad przeszczepieniem grasicy ludzkiej w celu przywrócenia naturalnej funkcji ukladu immunologicznego. Daje to możliwość odtworzenia linii limfocytów T
Wskazane jest stale prowadzone monitorowanie leczenia co daje możliwy obraz skuteczności terapii i ewentualnej zmiany leków


Proflakyka poekspozycyjna

W przypadku kontaktu krwi lekarza z krwią osoby zakażonej należy to miejsce dokladnie umyć wodą i mydlem, a następnie środkami dezynfekującymi, nie należy tamować krwawienia. Następnie należy pobrać krew w celu przeprowadzenia badań dotyczących ewentualnych zakażeń. W przypadku ujemnego wyniku test powtarzam po 6 tyg. oraz po 3, 6, 12 m-cach.
W przypadkach uzasadnionych, powinna być przeprowadzona jak najwcześniej farmakoterapia. Najlepiej w czasie pierwszej godziny po ekspozycji.
Proponowane kombinacje
AZT + 3TC + indinawir
AZT + 3TC + nelfinawir

AZT-azytotymidyna
ddI- didanozyna
ddC- zalcytabina
d4T- stawudyna
3TC- lamiwudyna
ABC- acakawir