Mutacje DNA i przykłady chorób genetycznych będących ich efektem.

Budowa cząsteczki kwasu dezoksyrybonukleinowego ostatecznie została odkryta i opisana przez dwóch młodych naukowców. Zasługę tą zawdzięczamy amerykańskiemu biochemikowi Jamesowi Watsonowi i angielskiemu fizykowi Francisowi Trickowi. Naukowcy spotkali się w 1952 roku w Laboratorium Cavendisha na Uniwersytecie w Cambridge.

DNA to dwa połączone ze sobą włókna nukleotydów zwinięte w śrubę. Włókna łączą się wiązaniem wodorowym pomiędzy parami zasad organicznych. Każdy nukleotyd zawiera jedną z czterech zasad: tyminę, adeninę, cytozynę bądź guaninę. Tymina łączy się wyłącznie z adeniną, a guanina z cytozyną. Kod genetyczny osobnika jest określony przez sekwencję, w której wzdłuż łańcucha występują poszczególne nukleotydy. To, co nazywamy genem, jest częścią takiego łańcucha, zawierającą od kilkudziesięciu do kilku tysięcy zasad występujących w pewnej sekwencji. Dla porównania, prosta bakteria ma około 4 tysięcy genów, człowiek około 100 tysięcy. DNA jest przechowywane w chromosomach, u człowieka jest ich 23. Każdy z nich to długa nić DNA.
DNA w różnych komórkach tej samej osoby jest prawie identyczny. Są jednak dwa istotne wyjątki. Pierwszym z nich są komórki krwi – one nie mają jądra. Drugim wyjątkiem są komórki rozrodcze (komórki jajowe). Zawierają one połowę ilości materiału genetycznego, która występuje w innych komórkach. Po połączeniu dwóch komórek rozrodczych uzyskuje się pełny materiał genetyczny ludzkiego embrionu, różny od materiału genetycznego każdego z rodziców.
Jako ciekawostkę warto dodać, iż gdyby cały DNA z pojedynczej ludzkiej komórki rozciągnąć w linii prostej, miałaby ona długość około dwóch metrów. Łańcuch DNA jest, więc milion razy dłuższy od średnicy jądra komórkowego, w którym się mieści.

Niezwykłe jest, że długie łańcuchy DNA potrafią się samoistnie dokładnie kopiować. Pamiętajmy, że w jądrze ludzkiej komórki znajduje się ponad 3,3 miliarda par zasad. Jednakże okazuje się, że nie zawsze DNA kopiuje się poprawnie. W rezultacie żyjące organizmy nabywają nowe cechy, co może w końcu doprowadzić do powstania zupełnie nowych gatunków w drodze ewolucji. Nie zawsze jest to zjawisko pożądane, a wiele zmian kodu DNA, zwanych mutacjami, odpowiada za wykształcanie się ognisk chorobowych, jak na przykład niekontrolowanego wzrostu tkanek (nowotworu) oraz różnych zaburzeń genetycznych.
Przyczyny powstawania mutacji są różnorakie. Mogą nimi być czynniki środowiskowe, na przykład promieniowanie ultrafioletowe słońca, bądź nawet dym pochodzący z papierosów. DNA ma wewnętrzne mechanizmy pozwalające na sprawdzenie i naprawę uszkodzonych łańcuchów, jednak ocenia się, że każdy z nas dziedziczy po rodzicach setki mutacji. W ciągu przeciętnego życia przybywa około 30 nowych mutacji. Na szczęście większość z nich ma niewielki wpływ na funkcjonowanie naszego organizmu, niektóre zaś nawet pomagają narządom naszego ciała działać lepiej.

Jednakże mutacje genowe są częstym powodem i przyczyną występowania u człowieka chorób genetycznych. Jak już wspomniałem, nowotwory to populacje zmienionych komórek somatycznych. Charakteryzuje je niekontrolowane i nadmierne namnażanie się, brak funkcjonalnej specjalizacji, zdolność do penetracji i niszczenia sąsiednich komórek, zdolność do przemieszczania się poprzez układy transportowe (np. krew) do tkanek i narządów odległych od pierwotnego ogniska oraz nieodwracalność zmian.
Transformacja normalnych komórek w komórki nowotworowe jest związana ze zmianami mutacyjnymi w niektórych genach zwanych protoonkogenami, które kodują białka odpowiedzialne za regulację podziałów komórkowych. Białka te mogą być: pozakomórkowymi czynnikami wzrostowymi (sygnałami mitotycznymi), receptorami błonowymi i wewnątrzkomórkowymi przekaźnikami tych sygnałów, białkami regulującymi aktywację i transkrypcję genów odpowiedzialnych za syntezę białek uczestniczących w podziałach komórkowych. Mutacje protoonkogenów w onkogeny prowadzą do produkcji zmienionych białek lub zwiększenia ilości białek „prawidłowych”, co zaburza prawidłowy system kontroli podziałów i najczęściej prowadzi do ich prowokowania. W komórkach istnieją też geny, zwane antyonkogenami (geny supresorowe), których funkcją jest kontrola całego szlaku regulacji podziału komórki. Produkty białkowe tych genów hamują powstawanie nowotworów. Mutacje antyonkogenów mogą prowadzić do pojawienia się fenotypu nowotworowego i występują w wielu typach nowotworów złośliwych, np. skóry, piersi u kobiet, czy prostaty u mężczyzn.

U człowieka występuje wiele chorób spowodowanych genopatiami.
Fenyloketonuria to choroba metaboliczna uwarunkowana recesywną mutacją genu autosomalnego. Efektem mutacji jest brak enzymu przekształcającego fenyloalaninę w tyrozynę; przemiana fenyloalaniny przebiega, więc bocznym torem, w wyniku, czego powstaje kwas fenylopirogronowy®fenylooctowy®fenylomlekowy, a gromadzenie tych metabolitów prowadzi do uszkodzenia układu nerwowego i w konsekwencji do niedorozwoju umysłowego. Wczesne wykrycie tej anomalii pozwala na szybkie zastosowanie odpowiedniej diety, dzięki której nie dochodzi do rozwoju choroby.
Kretynizm tarczycowy to choroba metaboliczna wywołana recesywną mutacją autosomalną, której efektem jest brak enzymu przekształcającego tyrozynę w hormon tyroksynę; fenotypowym skutkiem jest silny stopień upośledzenia umysłowego.
Albinizm to defekt metaboliczny wywołany recesywną mutacją autosomalną, której efektem jest brak syntezy melaniny a tym samym brak pigmentu w skórze, tęczówce oka i włosach.
Galaktozemia to defekt metaboliczny uwarunkowany recesywną mutacją autosomalną, której skutkiem jest brak enzymu przekształcającego galaktozo-1-fosforan w UDP-galaktozę; skutkiem fenotypowym są zmiany w wielu narządach, np. powiększenie wątroby, śledziony i zmiany w układzie nerwowym.
Choroba Tay-Sachsa to schorzenie wywołane przez zmutowany recesywny gen. Objawem choroby jest nadmierne odkładanie się lipidów w układzie nerwowym, co prowadzi do śmierci organizmu.
Hemoglobinopatie to anomalie wywołane przez recesywne lub nie w pełni dominujące mutacje, których skutkiem jest powstanie nieprawidłowych cząsteczek hemoglobiny, np. hemoglobina S.
Hipercholesterolemie to defekty metaboliczne, których objawem jest znacznie podwyższony poziom cholesterolu (LDL) i rodzinne występowanie miażdżycy naczyń wieńcowych.
Hemofilia to choroba uwarunkowana mutacją genu sprzężonego z chromosomem X, której efektem jest brak krzepliwości krwi.
Daltonizm to choroba wywołana mutacją genu sprzężonego z chromosomem X, której skutkiem jest brak umiejętności rozróżniania barwy czerwonej i zielonej lub brak rozróżniania barw w ogóle.
Dystrofia mięśniowa – choroba wywołana recesywną mutacją genu sprzężonego z chromosomem X. Skutkiem tej mutacji jest postępujący zanik mięśni.
Niedobory immunologiczne (immunoglobinopatie) to defekty polegające na upośledzeniu obronności organizmu wywołane przez dominujące autosomalną lub sprzężone z płcią mutacje.
Pląsawica Huntingtona to choroba uwarunkowana autosomalną dominującą mutacją. Objawami choroby są zaburzenia neurologiczne pojawiające się w wieku średnim, prowadzące do szybkiego zgonu.
Mukowiscydoza to choroba uwarunkowana mutacją autosomalną, recesywną. Skutkiem tej mutacji jest utrata funkcji białka błonowego, które jest błonowym kanałem dla jonów chlorkowych mających szczególne znaczenie w regulacji osmotycznej nabłonków wydzielniczych. Chorzy cierpią na zaburzenia w funkcjonowaniu układu oddechowego, pokarmowego, skóry.

Jednocześnie u człowieka występują mutacje chromosomów (ich struktury lub liczby), a ich skutkiem są liczne objawy chorobowe, dlatego mówi się nie o chorobach a o zespołach chorobowych. Przykładami mogą tu być:
Zespół Downa – przyczyną jest trisomia 21. chromosomu, a efektem fenotypowym jest niedorozwój fizyczny i umysłowy.
Zespół Pataua – przyczyną jest trisomia 13. chromosomu, a jej efektem jest niedorozwój umysłowy i poważne wady w rozwoju fizycznym prowadzące do śmierci w wieku niemowlęcym.
Monosomie różnych chromosomów – letalne, powodują śmierć organizmów w stadium płodowym lub tuż po urodzeniu.
Zespół kociego krzyku – choroba uwarunkowana jest delecją krótkich ramion 5. pary chromosomów, której efektem jest niedorozwój umysłowy i liczne wady rozwojowe prowadzące do śmierci w pierwszych miesiącach życia.
Białaczka szpikowa – choroba spowodowana translokacją ramion długich chromosomu 22. pary na ramię chromosomu np. 9. pary.

Natura zwykle sama poprawia swoje błędy i embrion wyposażony w wadliwe chromosomy nie rozwija się prawidłowo i zostaje usunięty z organizmu w sposób naturalny. Naukowcy pracują nad sposobami wymiany bądź naprawy wadliwych chromosomów, być może wkrótce będzie możliwe zapobieganie wielu chorobom za pomocą zmiany materiału genetycznego w plemniku i komórce jajowej.



BIBLIOGRAFIA:
1. Anna Kocięcia „Biologia w szkole średniej”, Warszawa 1999
2. Nowa encyklopedia powszechna PWN, Warszawa 1998
3. Miesięcznik „Wiedza i życie”.